ROZPORZĄDZENIE

MINISTRA ZDROWIA¹⁾

z dnia 18 grudnia 2002 r.

w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego

(Dz. U. z dnia 17 lutego 2003 r.)

Na podstawie art. 31 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne (Dz. U. Nr 126, poz. 1381 oraz z 2002 r. Nr 113, poz. 984, Nr 141, poz. 1181 i Nr 152, poz. 1265) zarządza się, co następuje:

§ 1. Rozporządzenie określa:

  1)   wzór wniosku o dokonanie zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego;

  2)   rodzaj i zakres dokonywanych zmian oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany;

  3)   rodzaje zmian, które wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego;

  4)   sposób i tryb dokonywania zmian danych objętych pozwoleniem oraz zmian dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia.

§ 2. Wzór wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, określa załącznik nr 1 do rozporządzenia.

§ 3. 1. W pozwoleniu na dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oraz w dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego dokonuje się następujących rodzajów zmian:

  1)   typu I - zmiany danych dotyczących podmiotu odpowiedzialnego za wprowadzenie produktu leczniczego na rynek, nazwy i miejsca wytwarzania produktu leczniczego oraz dokumentacji jakościowej; zmiany typu I oraz zakres wymaganych dokumentów i badań uzasadniających wprowadzenie zmiany określa załącznik nr 2 do rozporządzenia;

  2)   typu II - zmiany niewymienione lub niespełniające warunków dla zmian typu I określonych w załączniku nr 2 do rozporządzenia oraz zmiany w dokumentacji klinicznej, z zastrzeżeniem § 4.

2. Do wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, obejmującego zmiany typu II dołącza się:

  1)   dokumentację uzasadniającą wprowadzenie zmiany;

  2)   uzupełnienie do odpowiedniego raportu eksperta albo uaktualniony raport eksperta potwierdzający zasadność wprowadzenia zmiany;

  3)   części lub moduły dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego, uwzględniające proponowane zmiany;

  4)   kopie:

a)  aktualnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu,

b)  potwierdzeń dotychczas wprowadzonych zmian w dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego,

c)  zatwierdzonych: Charakterystyki Produktu Leczniczego, ulotki, oznakowań opakowań bezpośrednich i zewnętrznych, uwzględniających dotychczas wprowadzone zmiany, jeżeli zmiany objęte wnioskiem ich dotyczą;

  5)   Charakterystykę Produktu Leczniczego, ulotkę i oznakowanie opakowań bezpośrednich i zewnętrznych, uwzględniające proponowane zmiany;

  6)   jeżeli produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu na podstawie dokumentacji zaakceptowanej uprzednio w państwie innym niż Rzeczpospolita Polska - dołącza się uwierzytelnione kopie dokumentów potwierdzających wprowadzenie zmian objętych wnioskiem, o którym mowa w § 1 pkt 1:

a)  wydanych przez Radę Europejską lub Komisję Europejską lub

b)  wydanych w państwie, w którym zatwierdzono dokumentację składaną przez podmiot odpowiedzialny w toczącym się postępowaniu

oraz Charakterystykę Produktu Leczniczego, jego ulotkę oraz oznakowania opakowań, zatwierdzonych przez Radę Europejską lub Komisję Europejską lub w państwie, w którym zatwierdzono dokumentację składaną przez podmiot odpowiedzialny w toczącym się postępowaniu, jeżeli zmiana ich dotyczy.

§ 4. 1. Rodzaje zmian, które wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, określa załącznik nr 3 do rozporządzenia.

2. W przypadku zmian, o których mowa w ust. 1, do wniosku dołącza się dokumentację zgodnie z przepisami wydanymi na podstawie art. 10 ust. 7 i art. 17 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

§ 5. 1. Zmiany danych objętych pozwoleniem o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego oraz zmiany dokumentacji będącej podstawą wydania pozwolenia dokonuje się w sposób i w trybie określonym dla postępowania w sprawach o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, z zastrzeżeniem ust. 2.

2. Postępowanie w sprawach, o których mowa w ust. 1, powinno zakończyć się w ciągu 90 dni od dnia złożenia wniosku, o którym mowa w § 1 pkt 1, a w uzasadnionych przypadkach - 180 dni.

§ 6. 1. Zmiany inne niż określone w § 3 i 4, a dotyczące opakowań i ulotek i niezwiązane ze zmianami w Charakterystyce Produktu Leczniczego, zgłasza się Prezesowi Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

2. Jeżeli Prezes Urzędu, o którym mowa w ust. 1, w ciągu 90 dni od dnia zgłoszenia nie wniesie sprzeciwu, to proponowane zmiany uważa się za przyjęte.

§ 7. Rozporządzenie wchodzi w życie po upływie 14 dni od dnia ogłoszenia.

_____________

¹⁾   Minister Zdrowia kieruje działem administracji rządowej - zdrowie, na podstawie § 1 ust. 2 rozporządzenia Prezesa Rady Ministrów z dnia 28 czerwca 2002 r. w sprawie szczegółowego zakresu działania Ministra Zdrowia (Dz. U. Nr 93, poz. 833).

ZAŁĄCZNIKI

ZAŁĄCZNIK Nr 1

WZÓR

Wniosek o dokonanie zmiany w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego

wzór: 1, 2, 3, 4, 5, 6

ZAŁĄCZNIK Nr 2

ZAKRES WYMAGANYCH DOKUMENTÓW I BADAŃ UZASADNIAJĄCYCH WPROWADZENIE ZMIANY

 

ZMIANY TYPU I	WARUNKI WPROWADZENIA ZMIANY	WYMAGANE DOKUMENTY I BADANIA1), 2)
1	2	3
1. Zmiany dotyczące   zezwolenia na   wytwarzanie	Należy złożyć zmodyfikowane (nowe) zezwolenie na wytwarzanie, zatwierdzone przez właściwe władze
1) Zmiana nazwy miejsca      wytwarzania	- miejsce wytwarzania nie ulega zmianie	1) uaktualniona część IA 2) oświadczenie, że zmiana nie dotyczy miejsca   wytwarzania
		3) Charakterystyka Produktu Leczniczego (Summary   of Product Characteristics - SPC), zwana   dalej "ChPL", ulotka oraz oznakowania   opakowania bezpośredniego i zewnętrznego,   dotychczasowe i uwzględniające proponowane   zmiany, przedstawione w formie opisowej i   graficznej, jeżeli dotyczy
		4) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
2) Zmiana (dodanie)      miejsca wytwarzania      dla całości lub      części procesu      technologicznego 3)	- brak zmian w procesie technologicznym i w specyfikacjach (dotyczy wymagań i metod badania)	1) uaktualniona część IA 2) w przypadku dodatkowego miejsca zwalniania   serii należy przedstawić pełne uzasadnienie w   oparciu o dane technologiczne i (lub) aspekty   zdrowotne dla ludzi (zwierząt)
		3) uwierzytelniona kopia zezwolenia na   wytwarzanie produktu leczniczego, o którym   mowa w art. 38 ustawy - Prawo farmaceutyczne
		4) oświadczenie, że proces wytwarzania oraz   specyfikacja przy zwalnianiu i obowiązująca   do końca okresu ważności nie uległy zmianie
		5) kopie specyfikacji przy zwalnianiu i   obowiązującej do końca okresu ważności
		6) dane dotyczące badania jednej serii   produkcyjnej i dwóch serii pilotażowych   symulujących proces wytwarzania (lub dwóch   serii produkcyjnych) oraz dane porównawcze   trzech serii z poprzedniego miejsca   wytwarzania. Dane dotyczące dwóch kolejnych   serii produkcyjnych powinny być dostępne na   życzenie. Powyższe dane należy przedstawić,   jeżeli wyniki badań nie są zgodne ze   specyfikacjami, oraz zaproponować sposób   postępowania w danym przypadku. W przypadku   gdy w nowym miejscu odbywa się jedynie   zwalnianie serii, ewentualnie pakowanie w   opakowania zewnętrzne, przedstawianie danych   dotyczących serii nie jest konieczne
		7) dane dotyczące walidacji procesu   produkcyjnego w przypadku gdy w nowym miejscu   produkuje się szczepionki, toksyny, surowice   i alergeny, produkty lecznicze pochodzące z   ludzkiej krwi i osocza, immunologiczne   produkty weterynaryjne oraz produkty   biotechnologiczne
		8) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		9) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
3) wykreślenie jednego      z miejsc wytwarzania		1) uaktualniona część IA 2) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		3) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w   życie.
2. Zmiana nazwy produktu   leczniczego	1) nowa nazwa nie może   powodować pomyłek z   nazwami produktów   leczniczych   dopuszczonych do obrotu w   Polsce lub z nazwą   powszechnie stosowaną	1) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy 2) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
	2) nazwa zwyczajowa może zostać   zmieniona na nazwę   farmakopealną lub   powszechnie stosowaną
3. Zmiana nazwy i (lub)   adresu podmiotu   odpowiedzialnego	- podmiot odpowiedzialny nie ulega zmianie	1) uaktualniona część IA 2) uwierzytelniona kopia dokumentu   potwierdzającego, że podmiot odpowiedzialny   ma tę samą osobowość prawną
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
4. Zastąpienie substancji   pomocniczej inną   porównywalną (z   wyłączeniem adiuwantów   dla szczepionek i   substancji   pomocniczych   pochodzenia   biologicznego)	1) proponowana substancja   musi być zgodna z przepisami   wydanymi na podstawie art.   27 ust. 2 ustawy - Prawo   farmaceutyczne 2) brak zmian w profilu   uwalniania (dla stałych   postaci farmaceutycznych) 3) takie same właściwości	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIB, IIC i IIE 2) uzasadnienie zmiany/wyboru substancji   pomocniczej, z uwzględnieniem właściwości   produktu leczniczego (w tym jego trwałości i   czystości mikrobiologicznej - jeżeli dotyczy) 3) dla stałych postaci farmaceutycznych -   porównawcze dane profilu uwalniania   substancji czynnej co najmniej jednej   reprezentatywnej serii   pilotażowej/produkcyjnej o nowym składzie w   stosunku do poprzedniego składu4)
		4) uzasadnienie nieprowadzenia nowych badań   biorównoważności10)
		5) zobowiązanie, że odpowiednie badania   trwałości zostały rozpoczęte i co najmniej   trzymiesięczne dane dotyczące trwałości są w   dyspozycji wnioskodawcy (co najmniej dwie   serie pilotażowe lub produkcyjne ze   wskazaniem ich numerów) oraz że odnośne   badania trwałości zostaną ukończone. Powyższe   dane należy przedstawić, jeżeli wyniki   badań nie są zgodne ze specyfikacjami, oraz   zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku. Dla szczepionek, toksyn, surowic,   alergenów, produktów leczniczych pochodzących   z ludzkiej krwi lub osocza, immunologicznych   produktów weterynaryjnych, produktów   biotechnologicznych, dla których proces   produkcyjny integralnie wpływa na jakość,   należy przedstawić sześciomiesięczne dane   dotyczące trwałości produktu leczniczego
		6) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		7) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie
		8) kopie specyfikacji przy zwalnianiu i   obowiązującej do końca okresu ważności
		9) dla produktów leczniczych weterynaryjnych   potwierdzenie, że substancja pomocnicza w   dawce aplikowanej zwierzęciu została   włączona do grupy substancji bezpiecznych,   niewymagających ustalenia najwyższego   dopuszczalnego stężenia pozostałości lub nie   posiada swoistej aktywności farmakologicznej
		10) dane wskazujące, że proponowana substancja    pomocnicza nie wpływa na metody badania    produktu końcowego według specyfikacji
5. Dodanie, usunięcie lub   zmiana barwnika na   inny	1) proponowany barwnik   musi być zgodny z   przepisami wydanymi na   podstawie art. 27 ust. 2   ustawy - Prawo   farmaceutyczne 2) brak zmian w profilu   uwalniania (dla stałych   postaci farmaceutycznych) 3) takie same właściwości.   Dla zachowania stałej   masy postaci farmaceutycznej   należy zmienić zawartość   substancji pomocniczej   występującej w największej   ilości	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIB, IIC IIE; dokumentacja powinna   zawierać metody identyfikacji nowego barwnika 2) ChPL, ulotka oraz oznakowanie opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy 3) próbki nowego produktu, jeżeli dotyczy 4) zobowiązanie, że odpowiednie badania   trwałości zostały rozpoczęte i co najmniej   trzymiesięczne dane dotyczące trwałości są w   dyspozycji wnioskodawcy (co najmniej dwie   serie pilotażowe lub produkcyjne ze   wskazaniem ich numerów) oraz, że odnośne   badania trwałości zostaną ukończone. Powyższe   dane należy przedstawić, jeżeli wyniki badań   nie są zgodne ze specyfikacjami, oraz   zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku
		5) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie (z wyjątkiem wyglądu)
		6) dane wskazujące, że proponowana substancja   pomocnicza nie wpływa na metody badania   produktu końcowego według specyfikacji
6. Dodanie, usunięcie lub   zmiana substancji   smakowo-zapachowej	1) proponowana substancja musi   być zgodna z przepisami   wydanymi na podstawie art.   27 ust. 2 ustawy - Prawo   farmaceutyczne 2) dla zachowania stałej masy   postaci farmaceutycznej   należy zmienić zawartość   substancji pomocniczej   występującej w największej   ilości	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIB, IIC, IIE 2) poprawiona część IIC zawierająca szczegółowe   dane, dotyczące składu jakościowego   substancji smakowo-zapachowej oraz   udokumentowanie stałości jej składu. Jeżeli   dane dotyczące substancji smakowo-zapachowej   są przedstawione Prezesowi Urzędu   bezpośrednio przez dostawcę tej substancji,   Prezes musi je otrzymać przed rozpoczęciem   procedury. Nazwa dostawcy oraz data złożenia   powyższych danych muszą być uwzględnione w   aneksie do wniosku
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie (z wyjątkiem smaku / zapachu)
		5) oświadczenie, że odpowiednie badania   trwałości zostały rozpoczęte i co najmniej   trzymiesięczne dane na temat trwałości są w   dyspozycji wnioskodawcy (co najmniej dwie   serie pilotażowe lub produkcyjne ze   wskazaniem ich numerów) oraz że badania te   zostaną ukończone. Powyższe dane należy   przedstawić, jeżeli wyniki badań nie są   zgodne ze specyfikacjami, oraz zaproponować   sposób postępowania w danym przypadku
		6) dane wskazujące, że proponowana substancja   pomocnicza nie wpływa na metody badania   produktu końcowego według specyfikacji
7. Zmiana masy otoczki   tabletki powlekanej lub   masy powłoki kapsułki	- brak zmian w profilu uwalniania	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIB, IIE 2) porównawcze dane profilu uwalniania   substancji czynnej co najmniej jednej serii   pilotażowej / produkcyjnej produktu końcowego   o proponowanym składzie w stosunku do   dotychczasowego składu (dla produktów   leczniczych o modyfikowanym uwalnianiu dane   uzyskane badaniami in vitro muszą być   potwierdzone in vivo) 4)
		3) uzasadnienie nieprowadzenia nowych badań   biorównoważności 10)
		4) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie (z wyjątkiem średniej masy)
8. Zmiana składu   jakościowego materiału   opakowania   bezpośredniego	1) proponowany materiał   opakowania bezpośredniego   posiada przynajmniej   równoważne właściwości do   dotychczasowego 2) zmiana nie wpływa na   sterylność produktu   leczniczego	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA i IIC 2) uzasadnienie zmiany materiału opakowania   poparte wynikami odpowiednich badań (dane   porównawcze na temat przepuszczalności, np.   dla O2, CO2, wilgoci) 3) dla półstałych i płynnych postaci   farmaceutycznych, należy udokumentować brak   interakcji pomiędzy składnikami opakowania   i produktem leczniczym (np. migracji   składników proponowanego materiału do   wewnątrz, składników preparatu do opakowania)
		4) walidacja nowych metod badania materiału   opakowania bezpośredniego
		5) oświadczenie, że odpowiednie badania   trwałości zostały rozpoczęte i co najmniej   trzymiesięczne dane na temat trwałości są w   dyspozycji wnioskodawcy (co najmniej dwie   serie pilotażowe lub produkcyjne ze   wskazaniem ich numerów) oraz że badania te   zostaną ukończone. Powyższe dane należy   przedstawić, jeżeli wyniki badań nie są   zgodne ze specyfikacjami, oraz zaproponować   sposób postępowania w danym przypadku
		6) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie
		7) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
9. Usunięcie wskazania	- powodem usunięcia wskazania nie może być bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego, wynikające z danych przedklinicznych, klinicznych oraz jego jakości	1) uzasadnienie usunięcia wskazania 2) oświadczenie, że usunięcie wskazania nie   dotyczy bezpieczeństwa stosowania produktu   leczniczego 3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
10. Usunięcie drogi    podania	- powodem usunięcia drogi podania nie może być bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego, wynikające z danych przedklinicznych, klinicznych oraz jego jakości	1) uzasadnienie usunięcia drogi podania 2) oświadczenie, że usunięcie drogi podania nie   dotyczy bezpieczeństwa stosowania produktu   leczniczego 3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
10a. Dodanie lub zmiana     urządzenia dozującego     dla płynów doustnych     i innych postaci     farmaceutycznych5)	- pojemność, a tam gdzie jest to konieczne dokładność, urządzenia dozującego muszą odpowiadać zatwierdzonemu schematowi dawkowania	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA i IIC 2) opis urządzenia zawierający dokładne rysunki   i nazwę producenta 3) przykładowe urządzenia, jeżeli dotyczy
		4) potwierdzenie, że pojemność i dokładność   urządzenia odpowiadają zatwierdzonemu   schematowi dawkowania
		5) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		6) skład materiału, z którego wytwarza się   urządzenie dozujące. Materiał powinien   odpowiadać Farmakopei Europejskiej, jeżeli   dotyczy
		7) dane na temat trwałości / interakcji między   materiałem urządzenia dozującego a produktem   leczniczym
		8) odniesienie urządzenia dozującego do znaku   zgodności CE, jeżeli dotyczy
11. Zmiana wytwórcy (ów)    substancji czynnej6),    7), 8)	- specyfikacja, droga syntezy i metody kontroli nie ulegają zmianie lub przedłożony jest certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską	1) uaktualniona część IA 2) uzupełnienia w odpowiednich sekcjach części   IIC 3) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii (minimum badania dwóch serii   pilotażowych)
		4) dla szczepionek, toksyn, surowic, alergenów,   produktów leczniczych pochodzących z ludzkiej   krwi lub osocza, immunologicznych produktów   weterynaryjnych, produktów   biotechnologicznych, dla których proces   produkcyjny integralnie wpływa na jakość,   należy przedstawić sześciomiesięczne dane   dotyczące trwałości dla substancji czynnej i   zawierającego ją produktu
		5) w dalszym postępowaniu oświadczenie, że   badania dotyczące rzeczywistego okresu   trwałości będą doprowadzone do końca.   Powyższe dane należy przedstawić, jeżeli   wyniki badań nie są zgodne ze specyfikacjami,   oraz zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku
		6) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub zmiana certyfikatu zawartego w części   IIC, jeżeli dotyczy, lub oświadczenie, że   droga syntezy (lub jeżeli jest to konieczne   metoda przygotowania, np. dla roślinnych   produktów leczniczych), metody kontroli i   specyfikacja są zgodne z zatwierdzonymi,   włączając oświadczenie, że podmiot   odpowiedzialny posiada dostęp do odpowiednich   informacji (może to być nowy Drug Master File   (DMF), jeżeli warunki wprowadzenia zmiany są   spełnione)
11a. Zmiana nazwy wytwórcy     substancji czynnej8)	- wytwórca substancji czynnej nie ulega zmianie	1) uaktualniona część IA 2) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC
		3) oświadczenie, że miejsce wytwarzania nie   ulega zmianie
		4) zmiana certyfikatu zgodności z Farmakopeą   Europejską w części IIC, jeżeli dotyczy
		5) oświadczenie, od kiedy zmiana wejdzie w życie
11b. Zmiana dostawcy     półproduktów     używanych w procesie     wytwarzania     substancji czynnej8),     9)	- specyfikacje, droga syntezy i metody kontroli nie ulegają zmianie	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC 2) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii (minimum badania dwóch serii   pilotażowych) półproduktu i substancji   czynnej
		3) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy, lub oświadczenie,   że droga syntezy (lub jeżeli konieczne metoda   przygotowania, np. dla roślinnych produktów   leczniczych), metody kontroli i specyfikacje   są zgodne z zatwierdzonymi, włączając   oświadczenie, że podmiot odpowiedzialny   posiada dostęp do odpowiednich informacji   (może to być nowy Drug Master File (DMF),   jeżeli warunki wprowadzenia zmiany są   spełnione)
12. Niewielkie zmiany w    procesie    wytwarzania substancji    czynnej6), 8)	1) brak niekorzystnych zmian w   specyfikacji 2) brak zmian we właściwościach   fizycznych 3) brak nowych zanieczyszczeń   lub wzrostu poziomu   zanieczyszczeń, które mogą   wymagać dalszych badań w   zakresie bezpieczeństwa   stosowania lub 4) certyfikat zgodności z   Farmakopeą Europejską	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, włączając porównanie dotychczasowego i   proponowanego procesu wytwarzania 2) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii (minimum badania dwóch serii   pilotażowych) 3) dla szczepionek, toksyn, surowic, alergenów,   produktów leczniczych pochodzących z ludzkiej   krwi lub osocza, immunologicznych produktów   weterynaryjnych, produktów   biotechnologicznych, dla których proces   produkcyjny integralnie wpływa na jakość,   muszą zostać przedstawione sześciomiesięczne   dane dotyczące trwałości dla substancji   czynnej i zawierającego ją produktu
		4) w dalszym postępowaniu oświadczenie, że   badania dotyczące rzeczywistego okresu   trwałości będą doprowadzone do końca.   Powyższe dane należy przedstawić, jeżeli   wyniki badań nie są zgodne ze specyfikacjami,   oraz zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku
		5) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy lub:
		a) udokumentowanie, że wszystkie potencjalne      nowe zanieczyszczenia są wykrywalne przy      przyjętej granicy wykrywalności;      oświadczenie, że brak zanieczyszczeń      występujących na (lub powyżej)      dopuszczalnej granicy wykrywalności      przyjętej dla zanieczyszczeń oraz że nie      ma wzrostu poziomu zanieczyszczeń, które      wymagają dalszych badań w zakresie      bezpieczeństwa stosowania
		b) przedstawienie walidacji nowych metod      badania (jeżeli dotyczy) (patrz także      zmiana nr 24)
		c) oświadczenie, że nie nastąpiła zmiana      specyfikacji substancji czynnej (patrz      także zmiana nr 14); jeżeli wprowadzono      zmiany w specyfikacji, należy załączyć      obecną i zmienioną specyfikację      (porównanie obu wersji, w każdym      zmienionym punkcie)
		d) kopia obowiązującej specyfikacji dla      substancji czynnej
		e) uaktualnienie dotychczasowego DMF, jeżeli      dotyczy
12a. Zmiana w specyfikacji     substancji wyjściowej     lub pośredniej     stosowanej przy     wytwarzaniu     substancji czynnej 8)	- granice tolerancji w specyfikacji mogą być wyłącznie zawężone lub mogą być dodane nowe badania i limity	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC 2) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy lub   dla wszystkich nowych metod analitycznych   opis metodyki analitycznej i przedstawienie   danych walidacji, jeżeli dotyczy (patrz   również zmiana 24a)
13. Zmiana wielkości serii    substancji czynnej    6),8)	- dane dotyczące serii muszą potwierdzać, że etapy procesu technologicznego zostały zachowane i nie uległy zmianie właściwości fizyczne substancji czynnej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC 2) wyniki badań analitycznych serii   (porównawcze, w formacie tabelarycznym)   dotyczące minimum jednej serii produkcyjnej   wytwarzanej w dotychczasowej i proponowanej   wielkości. Wyniki badań analitycznych   kolejnych dwóch serii produkcyjnych powinny   być dostępne na żądanie. Powyższe dane należy   przedstawić, jeżeli wyniki badań nie są   zgodne ze specyfikacjami, oraz zaproponować   sposób postępowania w danym przypadku
		3) dla szczepionek, toksyn, surowic, alergenów,   produktów leczniczych pochodzących z ludzkiej   krwi lub osocza, immunologicznych produktów   weterynaryjnych, produktów wytwarzanych na   drodze biotechnologii, dla których proces   produkcyjny integralnie wpływa na jakość,   należy przedstawić sześciomiesięczne dane   dotyczące trwałości substancji czynnej i   zawierającego ją produktu.   W dalszym postępowaniu oświadczenie,   że badania dotyczące rzeczywistego okresu   trwałości będą doprowadzone do końca.   Powyższe dane należy przedstawić, jeżeli   wyniki badań nie są zgodne ze specyfikacjami,   oraz zaproponować sposób postępowania   w danym przypadku
		4) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy lub:
		a) oświadczenie, że specyfikacja dla      substancji czynnej nie uległa zmianie
		b) kopia specyfikacji dla substancji czynnej
		c) udokumentowanie, że wszystkie potencjalne      nowe zanieczyszczenia są wykrywalne przy      przyjętej granicy wykrywalności
		d) uaktualnienie dotychczasowego DMF, jeżeli      dotyczy
14. Zmiana w specyfikacji    substancji czynnej8)	- granice tolerancji w specyfikacji mogą być wyłącznie zawężone lub mogą być dodane nowe badania i limity	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC 2) wyniki badań zgodności substancji czynnej z   dotychczasową i proponowaną specyfikacją dla   co najmniej dwóch serii pilotażowych/   produkcyjnych
		3) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy   lub:
		a) walidacja nowych metod badania, jeżeli      dotyczy (patrz także zmiana nr 24)
		b) porównanie profilu uwalniania substancji      czynnej z produktu końcowego co najmniej      jednej serii pilotażowej lub produkcyjnej,      wyprodukowanej z substancji czynnej      odpowiadającej dotychczasowej i      proponowanej specyfikacji, jeżeli      dotyczy4)
		c) porównanie dotychczasowej i proponowanej      specyfikacji w układzie tabelarycznym
15. Niewielkie zmiany w    procesie wytwarzania    produktu leczniczego6)	1) brak niekorzystnych zmian w   specyfikacji produktu   leczniczego 2) nowy proces produkcji musi   prowadzić do wytworzenia   takiego samego produktu, pod   względem jakości,   bezpieczeństwa   i skuteczności	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIB:   a) dla postaci półstałych i płynnych, w      których substancja czynna jest w postaci      nierozpuszczonej, odpowiednie metody      walidacji zmiany, włączając obserwacje      mikroskopowe w celu sprawdzenia zmian      wizualnych w rozproszeniu i morfologii      cząstek; porównawcze dane dotyczące      rozkładu wielkości cząstek uzyskane za      pomocą odpowiedniej metody
		b) dla stałych postaci farmaceutycznych dane      dotyczące profilu uwalniania jednej serii      produkcyjnej i porównawcze dane trzech      ostatnich serii wyprodukowanych według      dotychczasowego procesu. Dane dotyczące      dwóch kolejnych serii produkcyjnych      powinny być dostępne na życzenie. Powyższe      dane należy przedstawić, jeżeli wyniki      badań nie są zgodne ze specyfikacjami,      oraz zaproponować sposób postępowania w      danym przypadku4)
		2) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie. Jeżeli wprowadzono zmiany w   specyfikacji, należy załączyć obecną i   zmienioną specyfikację (porównanie obu   wersji, w każdym zmienionym punkcie)
		3) uzasadnienie nieprowadzenia nowych badań   biorównoważności 10)
		4) kopie specyfikacji przy zwalnianiu i   obowiązującej do końca okresu ważności
		5) w przypadku zmiany w procesie sterylizacji,   należy podać uzasadnienie i walidację
15a. Zmiana w procesie     kontroli w trakcie     wytwarzania produktu     leczniczego	- granice tolerancji w specyfikacji mogą być wyłącznie zawężone lub mogą być dodane nowe badania i limity	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIB i IID 2) opis metodyki analitycznej i przedstawienie   danych walidacji dla wszystkich nowych metod   analitycznych, jeżeli dotyczy
16. Zmiana wielkości serii    produktu leczniczego6)	- zmiana nie wpływa niekorzystnie na proces wytwarzania produktu leczniczego	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIB 2) badania analityczne (porównawcze, w formacie   tabelarycznym) co najmniej jednej serii   produkcyjnej w dotychczasowej i proponowanej   wielkości. Dane dotyczące dwóch kolejnych   serii powinny być dostępne na życzenie.   Powyższe dane należy przedstawić, jeżeli   wyniki badań nie są zgodne ze specyfikacjami,   oraz zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku
		3) dane dotyczące jednolitości zawartości   substancji czynnej w całej serii dla   produktów, dla których wymagane jest badanie   jednolitości zawartości
		4) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie
		5) kopie specyfikacji przy zwalnianiu i   obowiązującej do końca okresu ważności
17. Zmiana w specyfikacji    produktu leczniczego	- granice tolerancji w specyfikacji mogą być wyłącznie zawężone lub mogą być dodane nowe badania i limity	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIE i IIF 2) opis metodyki analitycznej i przedstawienie   danych walidacji dla wszystkich nowych metod   analitycznych, jeżeli dotyczy
		3) porównanie profilu uwalniania, jeżeli   dotyczy4)
		4) porównanie wyników badań analitycznych co   najmniej dwóch serii produkcyjnych   przeprowadzonych według dotychczasowej i   proponowanej specyfikacji
		5) porównanie dotychczasowych i proponowanych   specyfikacji przy zwalnianiu i obowiązującej   do końca okresu ważności
18. Zmiana syntezy lub    otrzymywania    niefarmakopealnych    substancji    pomocniczych, które    zostały opisane w    oryginalnej    dokumentacji	1) brak niekorzystnych zmian w   specyfikacji 2) brak nowych zanieczyszczeń   lub wzrostu poziomu   zanieczyszczeń, które mogą   wymagać dalszych badań w   zakresie bezpieczeństwa   stosowania 3) brak zmian we właściwościach   fizykochemicznych	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające stosowne dane dotyczące   walidacji 2) porównanie wyników badań co najmniej dwóch   serii 3) oświadczenie, że specyfikacje substancji   pomocniczych przed i po wprowadzeniu zmiany   nie uległy zmianie; jeżeli wprowadzono zmiany   w specyfikacji, należy załączyć obecną i   zmienioną specyfikację (porównanie obu   wersji, w każdym zmienionym punkcie)
		4) oświadczenie, że brak nowych zanieczyszczeń   lub wzrostu poziomu zanieczyszczeń, które   mogą wymagać dalszych badań w zakresie   bezpieczeństwa stosowania
19. Zmiana w specyfikacji    substancji    pomocniczych, obecnych    w składzie produktu    leczniczego (z    wyjątkiem adiuwantów    dla szczepionek)	- granice tolerancji w specyfikacji mogą być wyłącznie zawężone lub mogą być dodane nowe badania i limity	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC 2) dla proponowanych metod analitycznych opis   metody i przedstawienie danych walidacji   (patrz także zmiana nr 27) 3) porównanie profilu uwalniania dla co najmniej   jednej serii pilotażowej/produkcyjnej
		produktu leczniczego, jeżeli dotyczy4)
		4) uzasadnienie nieprowadzenia nowych badań   biorównoważności10)
		5) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii pilotażowych/produkcyjnych obejmujące   wszystkie parametry specyfikacji
		6) porównanie dotychczasowej i proponowanej   specyfikacji dla substancji pomocniczych
20. Wydłużenie okresu    ważności produktu    leczniczego w stosunku    do określonego w    procesie dopuszczania    do obrotu	1) badania trwałości zostały   wykonane zgodnie z   protokołem przedstawionym w   czasie postępowania w   sprawie dopuszczania do   obrotu 2) badania muszą dowodzić, że   produkt leczniczy na końcu   okresu ważności spełnia   wymagania specyfikacji 3) okres ważności nie może   przekraczać pięciu lat	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIF, zawierające wyniki badań produktu   leczniczego przechowywanego przez okres   zgodny z proponowanym okresem ważności lub   dłużej (format tabelaryczny, co najmniej dwie   serie pilotażowe lub produkcyjne) w   zatwierdzonym rodzaju opakowania   bezpośredniego 2) oświadczenie, że badania trwałości wykonano w   sposób zgodny z przedstawionym w czasie   postępowania w sprawie dopuszczania do obrotu   oraz, że produkt leczniczy do końca okresu   ważności spełnia wymagania specyfikacji
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) kopia specyfikacji obowiązującej do końca   okresu ważności
20a. Wydłużenie okresu     ważności lub okresu     ponownego badania     substancji czynnej8)	1) badania trwałości zostały   wykonane zgodnie z   protokołem przedstawionym w   czasie postępowania w   sprawie dopuszczania do   obrotu 2) badania muszą dowodzić, że   substancja czynna do końca   okresu ważności spełnia   wymagania specyfikacji	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIF 2) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli okres ponownego badania   jest wymieniony w tym certyfikacie, jeżeli   dotyczy   lub:   a) oświadczenie, że badania trwałości      wykonano w sposób zgodny z przedstawionym      w czasie postępowania w sprawie      dopuszczania do obrotu oraz, że substancja      czynna do końca okresu ważności spełnia      wymagania specyfikacji
		b) wyniki badań substancji czynnej      przechowywanej przez okres zgodny z      proponowanym okresem ważności lub dłużej      dla co najmniej dwóch serii pilotażowych      lub produkcyjnych w zatwierdzonym rodzaju      opakowania bezpośredniego
		c) kopia specyfikacji obowiązującej do końca      okresu ważności
21. Zmiana okresu ważności    po pierwszym użyciu	- badania muszą dowodzić, że produkt leczniczy na końcu okresu ważności po pierwszym użyciu spełnia wymagania specyfikacji	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części II   F, zawierające wyniki badań produktu   leczniczego po pierwszym użyciu   przechowywanego przez okres zgodny z   proponowanym okresem ważności po pierwszym   użyciu lub dłużej w zatwierdzonym rodzaju   opakowania bezpośredniego dla co najmniej   dwóch serii produkcyjnych; odpowiednie wyniki   badań mikrobiologicznych, jeżeli dotyczy
		2) oświadczenie, że specyfikacja obowiązująca do   końca okresu ważności po pierwszym użyciu nie   ulega zmianie i produkt leczniczy spełnia   dotychczasowe wymagania
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) kopia specyfikacji obowiązującej do końca   okresu ważności
22. Zmiana okresu ważności    po rekonstytucji	- badania muszą dowodzić, że produkt leczniczy na końcu okresu ważności po rekonstytucji spełnia wymagania specyfikacji	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części II   F, zawierające wyniki badań produktu   leczniczego po rekonstytucji przechowywanego   przez okres zgodny z proponowanym okresem   ważności po rekonstytucji lub dłużej dla co   najmniej dwóch serii produkcyjnych;   odpowiednie wyniki badań mikrobiologicznych,   jeżeli dotyczy
		2) oświadczenie, że specyfikacja obowiązująca do   końca okresu ważności po rekonstytucji nie   ulega zmianie i produkt leczniczy spełnia   dotychczasowe wymagania
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) kopia specyfikacji obowiązującej do końca   okresu ważności
23. Zmiana warunków    przechowywania	1) badania trwałości zostały   wykonane zgodnie z   protokołem przedstawionym w   czasie postępowania w   sprawie dopuszczania do   obrotu 2) badania muszą dowodzić, że   produkt leczniczy na końcu   okresu ważności spełnia   wymagania specyfikacji	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części II   F, zawierające wyniki badań produktu   leczniczego przechowywanego przez   zatwierdzony okres ważności lub dłużej w   zatwierdzonym rodzaju opakowania   bezpośredniego dla co najmniej dwóch serii   pilotażowych lub produkcyjnych 2) oświadczenie, że specyfikacja końca okresu   ważności nie ulega zmianie i produkt   leczniczy spełnia dotychczasowe wymagania
		3) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		4) kopia specyfikacji obowiązującej do końca   okresu ważności
24. Zmiana metod badania    substancji    czynnej6),8)	- wyniki walidacji metody wykazują, że proponowana metoda badania jest przynajmniej równoważna dotychczasowej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające opis metody, walidację oraz   porównanie wyników badań dotychczasową i   proponowaną metodą, jeżeli dotyczy
		2) uzupełnienia do części IIF, jeżeli dotyczy
		3) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części II C, jeżeli dotyczy   lub:
		a) oświadczenie, że specyfikacje dla      substancji czynnych nie zostały zmienione      (patrz również zmiana nr 14)
		b) kopie specyfikacji przy zwalnianiu i      obowiązującej do końca okresu ważności
		c) jeżeli przy pomocy proponowanej metody      zostało wykryte nowe zanieczyszczenie,      należy przedstawić uzasadnienie, że nowe      zanieczyszczenie jest dopuszczalne z      toksykologicznego punktu widzenia.
24a. Zmiana metod badania     substancji     wyjściowych lub     pośrednich używanych     w procesie     wytwarzania     substancji czynnej8)	1) wyniki walidacji metody   wykazują, że proponowana   metoda badania jest   przynajmniej równoważna   dotychczasowej 2) brak wpływu na specyfikację	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające opis metody, walidację oraz   porównanie wyników badań dotychczasową i   proponowaną metodą, jeżeli dotyczy 2) uzupełnienia do części IIF, jeżeli dotyczy 3) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy   lub:
		a) oświadczenie, że specyfikacje dla      substancji wyjściowych lub pośrednich      używanych w procesie wytwarzania      substancji czynnej nie zostały zmienione     (patrz również zmiana nr 12a)
		b) jeżeli za pomocą proponowanej metody      zostało wykryte nowe zanieczyszczenie,      należy przedstawić uzasadnienie, że nowe      zanieczyszczenie jest dopuszczalne z      toksykologicznego punktu widzenia
25. Zmiana metod badania    produktu leczniczego6)	1) brak niekorzystnych zmian w   specyfikacji 2) wyniki walidacji metody   wykazują, że proponowana   metoda badania jest   przynajmniej równoważna   dotychczasowej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIE i (lub) IIF, zawierające opis metody,   walidację metod oraz porównanie wyników badań   produktu leczniczego dotychczasową i   proponowaną metodą 2) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności nie   uległy zmianie, lub, jeżeli wprowadzono   jakiekolwiek zmiany do specyfikacji,   porównanie dotychczasowej i proponowanej   specyfikacji (wszystkich stron, na których   wprowadzono zmiany)
		3) kopia specyfikacji przy zwalnianiu i   obowiązującej do końca okresu ważności.
26. Zmiany dotyczące    spełnienia nowych    wymagań określonych    przez suplementy do    farmakopei (w    przypadku gdy    pozwolenie odnosi się    do aktualnego wydania    farmakopei i zmiana    zostaje wprowadzona w    ciągu 6 miesięcy od    daty przyjęcia nowej    monografii, należy    wyłącznie powiadomić    Prezesa Urzędu)	- zmiana jest dokonywana wyłącznie w celu dostosowania do nowych wymagań, zawartych w najnowszych suplementach do farmakopei	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC i IIE 2) substancja czynna: w przypadku zmiany ze   specyfikacji wytwórcy lub monografii   farmakopei innej niż Farmakopea Europejska,   Farmakopea Polska lub farmakopee uznawane w   państwach członkowskich Unii Europejskiej,   należy przedstawić dane potwierdzające, że   nowa monografia Farmakopei Europejskiej,   Farmakopei Polskiej lub innych farmakopei   uznawanych w państwach członkowskich Unii   Europejskiej odpowiada metodom kontroli   substancji czynnej pochodzącej od danego   wytwórcy. Dla substancji opisanych w   Farmakopei Europejskiej mogą to być np.:
		a) porównanie wykazu możliwych zanieczyszczeń      substancji czynnej, z uwzględnieniem      odpowiednich przypisów podanych w      monografii
		b) dostarczenie certyfikatu zgodności z      Farmakopeą Europejską lub poprawki do      certyfikatu zawartego w części IIC, jeżeli      dotyczy
		3) substancja pomocnicza/czynna: w przypadku gdy   nowe wymagania dla substancji czynnej lub   substancji pomocniczych mogą wpływać na   jakość produktu końcowego, należy dostarczyć   porównanie wyników badań analitycznych   przeprowadzonych z wykorzystaniem wszystkich   badań zgodnie ze specyfikacją produktu   końcowego dla co najmniej dwóch serii   produkcyjnych, łącznie z porównaniem profilu   uwalniania, jeżeli dotyczy
		Uwaga: Produkt końcowy w przypadku gdy zmiana dotyczy dostosowania do nowej ogólnej monografii (dla postaci farmaceutycznej) lub spełnienia nowych ogólnych wymagań, może być złożony jeden wniosek dla wszystkich preparatów, których zmiana dotyczy, pod warunkiem, że nowe wymagania nie powodują konieczności przeprowadzenia walidacji metod związanych z konkretnym preparatem.
27. Zmiana metod badania    niefarmakopealnych    substancji    pomocniczych	- wyniki walidacji metody wykazują, że proponowana metoda badania jest przynajmniej równoważna dotychczasowej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające opis metody, walidację oraz   porównanie wyników badań dotychczasową i   proponowaną metodą
		2) oświadczenie, że specyfikacje dla substancji   pomocniczych nie uległy zmianie (patrz także   zmiana nr 19)
28. Zmiana metod badania    opakowania    bezpośredniego	- wyniki walidacji metody wykazują, że proponowana metoda badania jest przynajmniej równoważna dotychczasowej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające opis metody, walidację oraz   porównanie wyników badań dotychczasową i   proponowaną metodą, jeżeli dotyczy
		2) oświadczenie, że specyfikacja dla opakowania   bezpośredniego nie ulega zmianie
29. Zmiana metod badania    urządzenia do    podawania produktu    leczniczego	- wyniki walidacji metody wykazują, że proponowana metoda badania jest przynajmniej równoważna dotychczasowej	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIC, zawierające opis metody, walidację oraz   porównanie wyników badań dotychczasową i   proponowaną metodą, jeżeli dotyczy
		2) odniesienie do znaku zgodności CE dla   urządzenia dozującego, jeżeli dotyczy
		3) oświadczenie, że specyfikacja dla urządzenia   do podawania nie ulega zmianie
30. Zmiana wielkości    opakowania produktu	1) brak zmian w specyfikacji   produktu leczniczego	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIC, IIE, jeżeli dotyczy
leczniczego	2) nowa wielkość opakowania   jest zgodna z dawkowaniem i   czasem trwania kuracji   zaakceptowanym w ChPL 3) materiał opakowania   bezpośredniego nie ulega   zmianie Dla produktów leczniczych do podawania parenteralnego zmiana może dotyczyć wyłącznie ilości opakowań bezpośrednich w opakowaniu zewnętrznym.	2) oświadczenie, że specyfikacje produktu   leczniczego nie uległy zmianie 3) potwierdzenie, że nowa wielkość opakowania   jest zgodna z dawkowaniem i czasem trwania   kuracji zaakceptowanym w ChPL 4) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy 5) oświadczenie, że opakowanie bezpośrednie i   zamknięcie pozostają niezmienione; w   przypadku tworzyw sztucznych, potwierdzenie,   że grubość ścianek polimerowych jest co   najmniej taka sama, jak dla dotychczasowych   wielkości opakowania
		6) oświadczenie, że będą prowadzone badania   trwałości, w przypadku gdy parametry   trwałości preparatu mogą ulec zmianie.   Powyższe dane należy przedstawić, jeżeli   wyniki badań nie są zgodne ze specyfikacjami,   oraz zaproponować sposób postępowania w danym   przypadku
31. Zmiana kształtu    opakowania	1) zmiana kształtu opakowania   nie wpływa na jakość i   trwałość produktu   leczniczego oraz na   interakcje pomiędzy   opakowaniem a produktem   leczniczym 2) zmiana nie dotyczy elementu   opakowania mającego wpływ na   sposób podania/użycia   produktu leczniczego	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA i IIC (również szczegółowy rysunek   dotychczasowego i nowego opakowania), jeżeli   dotyczy 2) dotychczasowe i proponowane opakowanie,   jeżeli dotyczy 3) oświadczenie, że specyfikacja dla opakowania   (z wyjątkiem kształtu) nie ulega zmianie 4) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności   produktu leczniczego nie uległy zmianie
32. Zmiana wytłoczeń,    uwypukleń i innych    oznakowań (z wyjątkiem    rowkowania) na    tabletkach lub nadruku    na kapsułkach, również    zmiana lub    wprowadzenie    dodatkowego tuszu do    znakowania produktu    leczniczego	- nowe oznakowanie nie utrudnia rozróżnienia od innych tabletek lub kapsułek	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIA, IIB, IIC i IIE (również szczegółowy   rysunek lub opis dotychczasowego i nowego   oznakowania) 2) próbki produktu końcowego, jeżeli dotyczy 3) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności   produktu leczniczego nie uległy zmianie (z   wyjątkiem wyglądu tabletek/kapsułek) 4) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe
		i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
33. Zmiana wymiarów    tabletek, kapsułek,    czopków lub globulek    bez zmiany składu    ilościowego ani    średniej masy	- brak zmian w profilu uwalniania	1) uzupełnienia do odpowiednich sekcji części   IIB i IIE (również szczegółowy rysunek   uwzględniający dotychczasowe i nowe wymiary) 2) porównanie wyników badań uwalniania co   najmniej jednej serii pilotażowej   / produkcyjnej produktu leczniczego o
		dotychczasowych i proponowanych wymiarach   tabletek / kapsułek / czopków / globulek4)
		3) oświadczenie, że specyfikacje przy zwalnianiu   i obowiązująca do końca okresu ważności   produktu leczniczego nie uległy zmianie  (z wyjątkiem wyglądu tabletek/ kapsułek)
		4) ChPL, ulotka oraz oznakowania opakowania   bezpośredniego i zewnętrznego, dotychczasowe   i uwzględniające proponowane zmiany,   przedstawione w formie opisowej i graficznej,   jeżeli dotyczy
		5) przedstawienie wyników oznaczania   wytrzymałości mechanicznej tabletek przy   zwalnianiu oraz zobowiązanie do złożenia   danych dotyczących powyższych testów przy   końcu okresu ważności
34. Zmiana w procesie    wytwarzania związku    niebiałkowego,    wynikająca z    wprowadzenia etapu    biotechnologicznego    8),11)
1) Zmiana w procesie       wytwarzania       substancji       posiadających       certyfikat       zgodności z       Farmakopeą       Europejską	- specyfikacje i właściwości substancji nie ulegają zmianie	1) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii pilotażowych 2) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy
2) Zmiana w procesie       wytwarzania       powodująca       konieczność       wprowadzenia metody       badania nowych       zanieczyszczeń	1) specyfikacje i właściwości   substancji nie ulegają   zmianie 2) jeżeli w procesie produkcji   powstają zanieczyszczenia   niekontrolowane przez   monografie farmakopealne, to   muszą zostać zadeklarowane	1) wyniki badań analitycznych co najmniej dwóch   serii pilotażowych 2) certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską   lub poprawki do certyfikatu zawartego w   części IIC, jeżeli dotyczy.
	3) wymagane jest opisanie   odpowiedniej metody ich   badania. Ta dodatkowa metoda   musi zostać uwzględniona w   certyfikacie zgodności z   Farmakopeą Europejską

 

Objaśnienia:

1) Dla zmian 1, 11, 11b, 15a, 16, 24, 24a, 25, 27, 28, 29, 30 zmiana może oznaczać dodanie lub zastąpienie.

2) Dla zmian 1, 11, 11b, 13, 16, 30, 32 zmiana może oznaczać również usunięcie.

3) Porównanie dokumentacji w formacie Wspólnego Dokumentu Technicznego (Common Technical Document - CTD) z dotychczasowym formatem zawiera Tabela powiązań, przedstawiona w odrębnych przepisach wydanych na podstawie art. 10 ust. 7 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

Odnośniki:

¹⁾ Dane zawarte w częściach I i II (z uwzględnieniem odpowiednich sekcji) muszą być zgodne z przepisami wydanymi na podstawie art. 10 ust. 7 i art. 17 ust. 2 ustawy z dnia 6 września 2001 r. - Prawo farmaceutyczne.

²⁾ W każdym przypadku należy dołączyć kopie:

a)  aktualnego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu,

b)  potwierdzenia wprowadzonych zmian w dokumentacji dotyczącej wprowadzenia do obrotu produktu leczniczego,

c)  zatwierdzonych zmian w Charakterystyce Produktu Leczniczego, ulotce i oznakowaniu opakowania bezpośredniego i zewnętrznego, jeżeli zmiany ich dotyczą.

3) Dla szczepionek, toksyn, surowic i alergenów, produktów otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza, immunologicznych produktów leczniczych, stosowanych u zwierząt oraz produktów biotechnologicznych, dla których proces wytwarzania ma bezpośredni związek z jakością preparatu, każda zmiana dotycząca miejsca wytwarzania powoduje inne zmiany, takie jak np. zmiana wielkości serii substancji czynnej (nr 13) lub niewielkie zmiany w wytwarzaniu produktu leczniczego (nr 15); zmiany takie powinny być uwzględnione w jednym wniosku (jedna opłata). W przypadku gdy dodatkowe zmiany stanowią jedne ze zmian nr 11, 12, 13, 15, 16, lub 24, 25, jeżeli stosowana do badań metoda nie jest fizykochemiczna, obowiązuje procedura określona dla zmian Typu II;

dla produktów leczniczych, otrzymanych na drodze syntezy chemicznej, jakość określona jest w specyfikacjach i w związku z tym inne zmiany nie są zwykle konieczne.

4) Dla roślinnych produktów leczniczych można przedstawić porównanie czasu rozpadu.

5) Zmiana 10a nie obejmuje urządzeń dozujących, które stanowią integralną część produktu farmaceutycznego (np. zmiany elementów zaworu lub pompy w produktach przeznaczonych do inhalacji).

6) Dla produktów będących szczepionkami, toksynami, surowicami, alergenami lub produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza oraz dla produktów biotechnologicznych stosuje się procedurę zmian Typu II (dla zmian Nr 24 i 25 dotyczy tylko przypadku, gdy proponowana metoda nie jest fizykochemiczna).

7) Zmiana ta obejmuje również wprowadzenie nowego miejsca wytwarzania substancji czynnej należącego do dotychczasowego wytwórcy tej substancji.

8) Podmiot odpowiedzialny niebędący wytwórcą substancji czynnej jest zobowiązany do uzyskania od jej wytwórcy pisemnego zobowiązania o poinformowaniu go o każdym zamiarze wprowadzenia zmiany dotyczącej substancji czynnej.

9) Dotyczy również zmiany lokalizacji dostawcy.

10) "NfG on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence".

11) Wyjaśnienia dotyczące warunków wprowadzenia zmiany Nr 34 zawarte są w Comission Regulation No 1069/98, Artykuł 1, paragraf 17 i Comission Regulation No 1146/98, Artykuł 1, paragraf 4.

ZAŁĄCZNIK Nr 3

RODZAJE ZMIAN, KTÓRE WYMAGAJĄ ZŁOŻENIA WNIOSKU O DOPUSZCZENIE DO OBROTU PRODUKTU LECZNICZEGO

1. Zmiany dotyczące substancji czynnej:

  1)   dodanie jednej lub kilku substancji czynnych, włączając dodanie antygenu do szczepionki;

  2)   usunięcie jednej lub kilku substancji czynnych, włączając usunięcie antygenu ze szczepionki;

  3)   zmiana ilości substancji czynnej (-ych);

  4)   zastąpienie substancji czynnej (-ych) przez inną sól/ester, kompleks/pochodną (ta sama część aktywna cząsteczki);

  5)   zastąpienie substancji czynnej (-ych) przez inny izomer, inną mieszaninę izomerów, mieszaniny przez izolowany izomer;

  6)   zastąpienie produktu biologicznego lub produktu biotechnologicznego jedną z innych struktur molekularnych; zmiana wektora stosowanego do produkcji antygenu/surowca wyjściowego, w tym banku szczepu wyjściowego w procesie biotechnologii;

  7)   wprowadzenie nowych ligandów lub zmiana sposobu kompleksowania przy radiofarmaceutykach.

2. Zmiany w zakresie wskazań¹⁾:

  1)   dodanie wskazania;

  2)   zmiana wskazania.

3. Zmiana mocy produktu leczniczego, postaci farmaceutycznej lub drogi podania²⁾:

  1)   zmiana biodostępności;

  2)   zmiany w farmakokinetyce, np. zmiany w szybkości uwalniania;

  3)   wprowadzenie nowej mocy produktu leczniczego;

  4)   zmiana lub wprowadzenie nowej postaci farmaceutycznej;

  5)   wprowadzenie nowej drogi podania.

4. Inne zmiany dotyczące tylko produktów leczniczych weterynaryjnych, stosowanych u zwierząt, których tkanki i (lub) produkty przeznaczone są do spożycia:

  1)   wprowadzenie dodatkowego gatunku zwierząt lub zmiana gatunku zwierząt;

  2)   skrócenie okresu karencji.

____________

Odnośniki:

¹⁾   Wskazanie definiowane jest na trzecim poziomie kodu ATC/ATC vet. (kod anatomiczno-terapeutyczno-chemiczny).

²⁾   W przypadku podania parenteralnego konieczne jest zróżnicowanie dróg podania na dożylną, dotętniczą, domięśniową, podskórną i inne. W przypadku produktów leczniczych stosowanych u drobiu, drogi podania: doustna, zakraplanie do worka spojówkowego oraz wziewna stosowane przy szczepieniu, uznawane są za równoważne.